Des mutations génétiques à l’origine d’une nouvelle maladie infantile

Grâce à une collaboration internationale, des chercheurs ont identifié la cause génétique d’une nouvelle maladie infantile grave. Les enfants touchés souffrent généralement d’épisodes de régression neurologique, déclenchés par une fièvre ou une infection, et présentent différents symptômes comme des lésions cutanées et une neurodégénérescence entraînant une mort précoce de l’enfant.

Ce groupe de biologistes et de cliniciens, comprenant des chercheurs du Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) de l’Université du Luxembourg, ainsi que des équipes du Murdoch Children’s Research Institute, de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie et de la faculté de médecine de l’Université d’Exeter, a pu faire le lien entre des mutations génétiques et une déficience au niveau d’un enzyme ayant des effets dévastateurs dans des tissus tels que le cerveau et le cœur. Ces résultats ont été publiés récemment dans la revue scientifique Brain.

Une maladie du métabolisme

À l’intérieur des cellules, des milliers de réactions chimiques se produisent en permanence et forment ce que l’on appelle le métabolisme. Le métabolisme génère des produits secondaires qui ne sont pas utilisés par l’organisme. Si ceux-ci s’accumulent dans les cellules, ils peuvent devenir toxiques. Pour empêcher cela, les cellules possèdent des systèmes de détoxication : des enzymes dont le rôle est de réparer ou d’éliminer ces produits secondaires. Le concept de réparation métabolique est relativement nouveau et les maladies qui y sont liées commencent seulement à être identifiées.

NADHX est l’un de ces produits secondaires pouvant être nocif. Dans des cellules en bonne santé, la quantité de cette molécule est maintenue très basse grâce à deux enzymes de réparation partenaires : NAXE et NAXD. Ces enzymes sont présents dans tous les tissus chez l’Homme et existent aussi chez de nombreuses autres espèces, ce qui indique qu’ils jouent un rôle fondamental dans le bon fonctionnement de l’organisme.

Identification des mutations responsables

« C’est la première étude à identifier des mutations pathogènes au niveau de NAXD, l’enzyme le plus important dans ce système de détoxication, » explique Dr Carole Linster, responsable du groupe de recherche Enzymology and Metabolism au LCSB. Les mutations ont été identifiées grâce au séquençage des génomes de six enfants ayant souffert de neurodégénérescence ou d’insuffisance cardiaque à la suite d’épisodes fiévreux. Carole Linster et son équipe ont ensuite été contactées en raison de leur expertise sur l’enzyme concerné – en 2011, ils avaient découvert le rôle moléculaire de NAXD – et ils ont apporté des résultats clés sur les conséquences fonctionnelles de ces mutations.

En utilisant des méthodes développées précédemment par le groupe, les chercheurs ont pu démontrer que, dans des cellules de peau issues des jeunes patients et contenant les mutations au niveau du gène codant l’enzyme NAXD, le composé toxique NADHX s’accumule anormalement. En restaurant in vitro la fonction de l’enzyme à son niveau normal, cette accumulation a pu être complètement bloquée. Ces résultats indiquent que les mutations en question sont bien la cause de la maladie infantile nouvellement décrite.

Des effets dévastateurs liés à des épisodes fiévreux

Ces mutations ont de nombreuses conséquences. Les chercheurs ont observé que l’activité des mitochondries, les centrales énergétiques des cellules, est affectée chez les patients, et que les versions mutantes de l’enzyme NAXD sont moins efficaces dans la détoxication du composé nocif. Un résultat est particulièrement intéressant : les mutations entraînent une thermolabilité, c’est-à-dire que l’enzyme est moins efficace à des températures élevées. Cette observation pourrait en partie expliquer pourquoi le déclenchement de la maladie coïncide avec des épisodes fiévreux chez les patients.

Pris dans leur ensemble, ces résultats permettent de classer la déficience en NAXD comme une nouvelle maladie liée à la réparation métabolique, avec un impact direct sur des tissus clés comme le cerveau et le cœur. Cette étude constitue également une base solide pour chercher des stratégies thérapeutiques qui pourraient retarder ou prévenir l’apparition de cette terrible maladie. « À ce jour, seules quelques maladies métaboliques génétiques de ce type ont été décrites, » souligne Carole Linster. « Mais au vu des progrès rapides dans ce domaine de recherche, il est probable que de nouvelles soient identifiées dans un futur proche, grâce à des collaborations internationales comme celle-ci, où des cliniciens et des biochimistes travaillent main dans la main pour sortir de l’ombre des maladies rares et mystérieuses. »

Pour en savoir plus sur ces travaux de recherche, regardez le résumé vidéo (en anglais) :

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Bibliographie : NAD(P)HX Dehydratase (NAXD) deficiency: a novel neurodegenerative disorder exacerbated by febrile illnesses, Nicole J Van Bergen, Yiran Guo, Julia Rankin, Nicole Paczia, Julia Becker-Kettern, Laura S Kremer, Angela Pyle, Jean-François Conrotte, Carolyn Ellaway, Peter Procopis, Kristina Prelog, Tessa Homfray, Júlia Baptista, Emma Baple, Matthew Wakeling, Sean Massey, Daniel P Kay, Anju Shukla, Katta M Girisha, Leslie E. S. Lewis, Saikat Santra, Rachel Power, Piers Daubeney, Julio Montoya, Eduardo Ruiz-Pesini, Reka Kovacs-Nagy, Martin Pritsch, Uwe Ahting, David R Thorburn, Holger Prokisch, Robert W Taylor, John Christodoulou, Carole L Linster, Sian Ellard, Hakon Hakonarson, Brain, 2019 Jan 1;142(1):50-58. DOI 10.1093/brain/awy310

Financement : Au Luxembourg, cette étude a été soutenue par un don du Lions Club International d’Esch-sur-Alzette. Julia Becker-Kettern et Nicole Paczia étaient respectivement soutenues par une bourse AFR-PhD (4044610) et une bourse CORE junior (C16/BM/11339953) du Fonds National de la Recherche du Luxembourg (FNR).