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La modélisation du métabolisme devient tridimensionnelle

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Publié le mardi 20 février 2018

Un consortium international a développé, avec la participation significative des chercheurs du Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB), le premier modèle informatique prenant en compte la 3D dans la représentation des processus métaboliques humains.

Pour ce faire, les scientifiques ont intégré les structures tridimensionnelles de plus de 4 000 produits métaboliques, ou métabolites, et de près de 13 000 protéines au sein d’un modèle informatique préexistant. Ils ont également ajouté un volume considérable d’informations génétiques et chimiques dans la base de données du modèle utilisée pour simuler le métabolisme. Le nom de ce nouvel outil informatique, récemment mis à disposition de la communauté biomédicale, est Recon3D. Les résultats des chercheurs sur Recon3D sont publiés dans le journal Nature Biotechnology (doi:10.1038/nbt.4072).

Recon3D est disponible sur vmh.live, Virtual Metabolic Human database.

Recon3D est disponible sur vmh.live, Virtual Metabolic Human database.

Les modèles informatiques ne cessent de prendre de l’importance dans la recherche scientifique. Ils rendent tangibles les connaissances qui sont déjà à disposition, aidant ainsi les chercheurs à formuler des hypothèses précises et à travailler sur des problèmes ciblés. Pour créer de tels modèles, les scientifiques analysent les publications et bases de données existantes sur un sujet donné, et intègrent ces informations dans leur modèle.

C’est ce qui se passe pour la recherche sur le métabolisme humain, comme l’explique le Prof. Ines Thiele, responsable du groupe de recherche Molecular Systems Physiology au LCSB de l’Université de Luxembourg et bénéficiaire d'une bourse ATTRACT du Fonds national de la recherche (FNR) : « Pour le prédécesseur de Recon3D, Recon 2, une large équipe constituée de groupes de recherche de différentes disciplines a rassemblé un gigantesque volume de données sur le génome, les activités métaboliques chimiques et les propriétés physiologiques de l’organisme humain. » Cette base de données a été de nouveau considérablement élargie pour Recon3D, rapporte Ines Thiele.

Un modèle informatique des processus métaboliques humains

Ce qui rend ce nouveau modèle informatique unique, c’est l’intégration de données sur la structure tridimensionnelle des protéines et des métabolites. Le Dr Ronan Fleming, responsable du groupe Systems Biochemistry du LCSB, en charge de l’intégration des données structurelles des métabolites dans Recon3D, explique : « Jusqu’ici, nous étions en mesure de dire, pour une réaction métabolique donnée, que les substances A et B se transformaient en substances C et D. Désormais, nous savons précisément quels sont les atomes de chaque substance, comment ces atomes sont agencés au départ, et où ces mêmes atomes se trouvent dans les produits à la fin de la réaction chimique. »

Pour rendre cela possible, les chercheurs ont d’abord dû chercher un programme de calcul, on parle d’algorithme, capable d’importer avec précision dans Recon3D les informations sur les structures 3D issues de la littérature. Pour le trouver, l'équipe de Ronan Fleming a étudié les structures moléculaires des réactifs présents au départ d'une série de réactions chimiques, puis a déterminé l'emplacement de chaque atome à la fin des réactions. Ils ont ensuite testé plusieurs algorithmes sur ces mêmes réactions métaboliques afin d’identifier ceux obtenant les meilleures prédictions. Le Dr Fleming rapporte : « Grâce à ces résultats, nous avons pu importer dans le modèle informatique les structures de plus de 4 000 métabolites, et ce avec une grande précision. » De leur côté, les chercheurs de l’Université de Californie aux États-Unis, ont contribué à Recon3D en ajoutant des données sur près de 13 000 structures de protéines, établissant ainsi un lien entre biologie structurale et biologie des systèmes.

Un modèle informatique plus complet disponible pour tous les chercheurs

Le Prof. Thiele résume les possibilités qu’offre le nouveau modèle informatique : « Recon3D nous permet maintenant d’étudier avec plus de précision des processus métaboliques, ceux par exemple qui se déroulent différemment chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et chez des personnes saines. » Le Dr Andreas Dräger du Centre de Bioinformatique de l’Université de Tübingen (ZBIT) a de plus standardisé le format de Recon3D afin que d’autres chercheurs puissent utiliser le modèle pour travailler sur leurs propres projets. « Recon3D pose les bases pour créer des modèles spécifiques à chaque type de cellule, permettant ainsi de simuler sur ordinateur le fonctionnement des différents tissus dans tout l’organisme, » explique Andreas Dräger. Il continue : « Cela pourrait aider à mieux comprendre les interactions entre les pathogènes, comme les bactéries et les virus, et leur hôte humain. » Le Dr Fleming ajoute également que, grâce aux structures 3D des métabolites et des protéines intégrées dans Recon3D, il est désormais possible de suivre, à l’échelle des atomes, comment une mutation génétique affecte le développement d’une maladie. « Cela peut ouvrir des voies complètement nouvelles pour la recherche sur les approches thérapeutiques, » conclut-il.