La recherche sur les cellules souches contre la maladie de Parkinson

Après sept ans de travail, une équipe de recherche internationale a déterminé la cause de certaines formes génétiques de la maladie de Parkinson et identifié des options pour un possible traitement pharmacologique. L’équipe interdisciplinaire dirigée par le Pof. Rejko Krüger du Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) de l'Université du Luxembourg a utilisé des cultures cellulaires in vitro dérivées d’échantillons de peau de patients. Les principes actifs que les chercheurs ont identifiés devront être soumis à des essais cliniques avant de pouvoir être utilisés pour traiter des patients. Les résultats de ces travaux viennent d’être publiés dans la revue scientifique Science Translational Medicine.

Une déficience en protéine DJ-1 mise en cause

La protéine appelée DJ-1 joue un rôle crucial dans le fonctionnement des cellules nerveuses. Si le corps est incapable de produire suffisamment de DJ-1, certaines cellules nerveuses meurent et, en conséquence, des troubles neurodégénératifs comme la maladie de Parkinson se développent. La production d’une protéine aussi importante que DJ-1 peut être interrompue ou complètement arrêtée si l’information génétique ou le processus de production sont défectueux.

L'équipe de recherche luxembourgeoise dirigée par le Prof. Rejko Krüger a pour la première fois pu identifier l'importance d'une erreur dans le processus de production de la protéine, au moment de ce que les chercheurs appellent l’épissage. Cette erreur est décisive dans le développement d'une forme spécifique de la maladie de Parkinson. « Un outil essentiel pour l'assemblage de la protéine DJ-1 ne peut pas s'ancrer correctement dans les cellules des patients », explique le professeur Krüger. « Il en résulte ce qu’en terme scientifique on appelle un saut d'exon, et la protéine ne peut pas être fabriquée. » Ce résultat offre un angle d'attaque totalement nouveau pour soigner cette forme génétique de la maladie de Parkinson : traiter ce dysfonctionnement de la synthèse protéique. « Cette découverte change fondamentalement notre vision des causes de la maladie et offre des options de traitement complètement nouvelles », déclare Dr Ibrahim Boussaad, chercheur au LCSB et premier auteur de la publication scientifique. « Si nous avons pu obtenir ces résultats, c’est grâce aux dons de cellules de peau faits par des patients », souligne Dr Boussaad.

Le don de cellules permet à la recherche de progresser

L'Étude luxembourgeoise sur la maladie de Parkinson initiée en 2015 (voir www.parkinson.lu) comprend 800 patients parkinsoniens et 800 contrôles sains qui ont donné des échantillons de peau. Au laboratoire, les chercheurs luxembourgeois sont en mesure de « reprogrammer » ces cellules cutanées prélevées par biopsie et de les utiliser pour obtenir des cellules nerveuses. Les cellules nerveuses obtenues ressemblent en tout point aux cellules nerveuses présentes dans le cerveau du donneur et plus particulièrement dans les régions cérébrales touchées par la maladie. Elles peuvent donc être utilisées en laboratoire pour des analyses et des tests. Le prélèvement de cellules nerveuses directement dans le cerveau des patients n'étant pas possible pour des raisons de santé et d'éthique, cette reprogrammation de cellules cutanées est le seul moyen d’étudier les neurones des patients au laboratoire. On parle dans ce cas de modèle in vitro basé sur le patient. Cette technique est une étape clé pour le développement de la médecine personnalisée, et dans ce cas-ci a permis aux chercheurs d’identifier la cause de la forme génétique de la maladie de Parkinson associée à une mutation au niveau du gène PARK-7. « Nous sommes ravis d'avoir pu contribuer au travail sur les cellules souches de nos collègues luxembourgeois grâce à notre expertise dans la reprogrammation des cellules des patients », déclare le Prof. Thomas Gasser, directeur médical de l'hôpital universitaire de Tübingen et co-auteur de la publication. Dans l’ensemble, des institutions allemandes, italiennes et américaines ont participé à ce projet de recherche.

L'interdisciplinarité luxembourgeoise est la clé du succès

Avec l'aide d'algorithmes bioinformatiques précis développés au LCSB, les chercheurs ont pu immédiatement explorer des bases de données à la recherche de principes actifs pouvant potentiellement servir de traitement. Ils ont identifié deux ingrédients, l'acide phénylbutyrique et RECTAS (RECTifier of Aberant Splicing), qui administrés ensemble dans les cultures cellulaires in vitro permettent aux cellules de produire de nouveau la protéine DJ-1. « C’est en s’appuyant sur de nombreuses disciplines, du travail des médecins à la recherche en laboratoire en passant par l'informatique, que nous avons pu identifier à la fois la cause d’une des formes de la maladie et les principes actifs pouvant servir au traitement, » explique le professeur Krüger. Il ajoute : « Nous combinons toutes les disciplines nécessaires au Luxembourg depuis plusieurs années et c’est pour cela qu’un tel progrès scientifique « Made in Luxembourg » est possible. » Ces résultats représentent à ce jour le point culminant du programme PEARL, un financement du Fonds National de la Recherche (FNR) qui permet le travail du professeur Krüger et de son équipe. Les scientifiques tiennent à remercier les luxembourgeois qui participent à l'étude sur la maladie de Parkinson et qui ont rendu ces travaux de recherche possibles.

Pour plus d'informations sur l’Étude luxembourgeoise sur la maladie de Parkinson, notamment sur la participation à l’étude, consultez le site www.parkinson.lu.

Référence : Boussaad et al., A patient-based model of RNA mis-splicing uncovers treatment targets in Parkinson’s disease, Science Translational Medicine, 9 September 2020. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau3960

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